Прошлые записи

Механизмы природной устойчивости

Механизмы природной устойчивостиИной характер имеют механизмы природной устойчивости к пиразинамиду у других микобактерий. М. Kansasii может быть менее чувствительной к пиразинамиду, чем М. Tuberculosis , поскольку ее пиразинамидаза в 5 раз менее активна. М. Smegmatis обладает очень активной пиразинамидазой и при этом крайне устойчива к пиразинамиду, вероятно из-за наличия помпы, которая выкачивает ПОК из бактериальной клетки. У М. Tuberculosis также имеется помпа для ПОК, однако она примерно в 100 раз менее активна, чем помпа М. Smegmatis.

Недавние исследования накопления с использованием пиразинамида и ПОК, меченных, дали убедительное объяснение повышенной активности пиразинамида в кислой среде. Пиразинамид, нейтральный амид, свободно диффундирует сквозь клеточную мембрану М. Tuberculosis и внутри бактерии РпсА превращается в ПОК, слабую липофильную кислоту, которая также свободно диффундирует. Однако при нейтральном pH гораздо большая часть ПОК будет находиться в форме слабой кислоты, которая будет диффундировать сквозь мембрану, отдавать свой протон при более высоком pH внутри клетки, оказываясь «пойманной» внутри бактерий. Таким образом, пиразинамид более эффективен в кислой среде, так как внутри бактерий накапливаются более высокие концентрации ПОК.

Этамбутол — еще один препарат первого ряда, активный лишь в отношении микобактерий. Он был открыт в 1961 г. при скрининге случайно выбранных соединений на противотуберкулезную активность. Исследования действия этамбутола на микобактерии показали, что он ингибирует перенос D-арабинозы в арабинолактамы клеточной стенки. Арабинолактамы — арабинозо-содержащие сложные разветвленные полисахариды, которые соединяют миколевые кислоты с внутренним пептидоглика — ном клеточной стенки. Мутации, вызывающие устойчивость, были локализованы в группе генов, кодирующих арабинозил-транс — феразы, названной emb-опероном. У М. Tuberculosis состоит из трех арабинозил-трансфераз, ЕтЬС, етЬА и ЕтЬВ, которые совпадают на 60% и, по-видимому, возникли путем дупликации гена. Каждый из этих белков содержит более 1000 аминокислот; согласно прогнозу их топологии, это — интегральные мембранные белки с 12 трансмембранными доменами и глобулярным участком из 400 аминокислот на С-конце, располагающимся в периплазматическом пространстве. При этом большинство из известных мутаций, вызывающих устойчивость к этамбутолу, приводят к замене метионина в ЕтЬВ в позиции 306, как правило — на лейцин или изолейцин. Этот участок на белке ЕтЬВ был назван участком, определяющим устойчивость к этамбутолу, и, согласно прогнозам структуры белка, находится в петле внутри цитоплазмы между третьим и четвертым трансмембранными сегментами.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Популярное

Copyright © 2015. All Rights Reserved.