Прошлые записи

Мутация активатора

Мутация активатораНекоторые препараты, такие как изониазид и пиразинамид, попадают в бактерию в виде про-лекарств, и для активации им требуется катализ бактериальным ферментом. Поэтому любая мутация активатора, прекращающая образование активной формы препарата, будет эффективным механизмом устойчивости. Мутации, снижающие накопление препаратов бактерией, также могут вызывать устойчивость. Это может произойти путем уменьшения либо скорости, с которой препарат проникает в бактерию, либо — скорости удаления препарата из клетки. Наконец, устойчивость может наступать в результате химической трансформации и инактивации препарата. Все эти механизмы будут неоднократно встречаться в описании лекарственной устойчивости микобактерий.

Для поиска мутаций, вызывающих лекарственную устойчивость, идеальной была бы молекулярная методика, достаточно чувствительная, специфичная, быстрая и простая, чтобы заменить трудоемкое традиционное бактериологическое исследование на чувствительность. Однако для того чтобы такое исследование было в самом деле полезным, оно должно обнаруживать мутации у >90% устойчивых изолятов. К сожалению, при нынешнем уровне наших познаний лишь мутации, вызывающие устойчивость к рифампицину и высокую устойчивость к фторхинолонам, могут быть выявлены у >90% устойчивых штаммов. По крайней мере у 15—20% изолятов М. Tuberculosis, устойчивых к каждому из противотуберкулезных препаратов, до сих пор не обнаружено мутации, объясняющей их устойчивость.

После того как было показано, что никотинамид, предшественник витамина ВЗ, обладает слабым антибактериальным эффектом в отношении М. Tuberculosis , было опробовано множество различных аналогов. В 1953 г. три фармацевтических компании одновременно сообщили об эффективности изониазида. В ходе того же исследования были открыты этионамид и пиразинамид. Хотя изониазид чрезвычайно эффективен в отношении М. Tuberculosis , другие бактерии, включая даже большинство других микобактерий, обладают природной устойчивостью к нему. Ввиду такой специфичности изониазид стал привлекать внимание исследователей, и в последнее время по нему выполнено больше работ, чем по какому бы то ни было другому средству, используемому против М. Tuberculosis. Внимание исследователей было обращено не только на то, почему М. Tuberculosis приобретает устойчивость к изониазиду, но и на особенности, которые делают эту микобактерию необычайно чувствительной к такому простому соединению. Попытки ответить на два этих частично совпадающих вопроса углубили наши знания различных аспектов биологии М. Tuberculosis, в том числе — синтеза миколевых кислот, реакции на оксидантный стресс и вирулентности.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Популярное

Copyright © 2015. All Rights Reserved.